这是2022年5月10日本公众号推出的一篇旧文，有关问题最近又成了热点。

该文核心信息如下：1）新冠特效药Paxlovid的主要用途是，预期重症或死亡风险较高的新冠感染者服用此药，如老年人或患有严重基础疾病的患者，可将住院和死亡风险降低88%；2）对缓解新冠症状无效；3）未感染时用来预防新冠也无效。

所谓预期高风险患者，就是那些可能发生重症或死亡的患者，而不是已经成为重症的患者。

该药还是比较贵的（约2500~3000元人民币/人），成本效益也是个关注点，预防一例住院或死亡的总费用约在30~50万元人民币之间或更高。

降低成本效果的关键在于能够精准预测重症和死亡的高风险患者。

在新冠疫情肆虐的第三个年头，在经历了数亿人感染、几百万死亡之后，人们期待已久的特效药终于问世了。

2022年2月11日，美国国家药监局附条件批准辉瑞新冠特效药Paxlovid上市。3月15日，该药被写入我国最新的新冠诊疗方案并在4月通过上药集团进口进入我国，一时间引起广泛热议。但随着近期该药在密接中的预防试验（EPIC-PEP）失败，关于该药物的讨论似乎进入了一个冷静期。

然而，在前段时间的热议中，很多是基于立场和态度的议论，很少是基于事实的客观分析，可能模糊了一些重要事实，也掩盖了关于该药使用的一些争议。

因此，本文希望从公开资料提供的事实出发，基于现有最好的证据，谈一谈Paxlovid在不同场景下的救治效果，以及有关信息背后的原理和使用注意事项，为更合理地使用此药打下基础。

Paxlovid可降低

高危患者88%的重症风险

Paxlovid“治疗新冠88%有效”，这是一个被媒体广泛传播的信息，在这个期待已久的时刻，在这个充满希望的数字鼓舞下，舆论场自然充满了对该药的乐观情绪。但是，该研究报告的有效性可能与一般人心中的有效性很不同：这个88%有效并不是88%的用药者都有效，也不是治疗什么新冠患者都有效，更不是预防新冠也有效。

在该药的第一个随机对照临床试验EPIC-HR中[1]，高重症（住院或死亡）风险的患者被分为两组（注意：这些患者都没有打过疫苗），分别接受Paxlovid和安慰剂治疗，观察4周后计算两组患者实际发生重症的比例，然后就可以估计出该药相对于安慰剂的有效率，具体计算方法如下：

那么在这项研究中，治疗组和对照组发生重症的比例分别是多少呢？在1039个接受Paxlovid治疗的患者中，进展为重症的有8人（0.77%)，而在1046个接受安慰剂治疗的对照患者中，进展为重症的有66人（6.31%）。

按照上述公式，就可以计算出Paxlovid预防重症的相对有效率：

相对有效率的意思是，无论患者不吃药时的重症率为多高，吃药都可以把重症率降低87.8%（约等于88%）。有的读者可能已经看出来了，这个相对有效率的指标是由两组患者重症发生率的比值决定的。无论是治疗组中80人（7.7%)进展为重症对比安慰剂组660人（63.1%），还是治疗组中1人（0.1%）对比安慰剂组8人（0.8%，类似香港的情形），抑或是该研究中显示的8人（0.77%）和66人（6.31%），相对有效率都是约88%。

尽管三种场景下药物的实际价值看似非常悬殊，但是用相对有效率来衡量则是一样的。显然，相对效果有时具有明显夸大治疗效果的作用。这就是为什么在考察一个治疗的效果时我们经常还会用另一种方式来衡量有效率，这就是绝对有效率（absolute risk reduction，ARR）和需治疗人数（number needed to treat，NNT）。

绝对有效率等于两组重症发生的差值，因此Paxlovid的绝对效果或率差是：

绝对有效率的意思是，在这些高危患者中，即使服用安慰剂，94%的患者也不会进展为重症，而及时使用Paxlovid则可把这个比例提升到99%，即在100个用药的高危患者中，约有5人（即5%）会因使用Paxlovid而不得重症，而另95人用不用药命运都不会改变（详情见下表）。

简言之，Paxlovid在高危患者中的有效率是5%，即只有5%人会从吃药中受益，这可能更符合一般人心中的有效率。绝对效果5%，远远没有相对效果88%听起来那么令人鼓舞。

我们也可以用需治疗人数（NNT）作为治疗效果的衡量指标。NNT是绝对效果的倒数，意思是要避免1例不良结局的发生或得到1例有益结果需要治疗的病例数。Paxlovid预防重症的NNT=1/5.54%=18（人），即在18例吃药的患者中可以避免1例住院或死亡事件，也就是说有17人是陪着吃药的，且承担了药物的费用和副作用风险。

假如无治疗时一般新冠患者的病死率如香港经历的约0.8%，Paxlovid治疗后的发生率将会低至0.1%，那么Paxlovid的相对有效率将还是如88%那么高。但是，如果以需治疗人数来衡量，那么需要治疗143个人才能预防一例住院或死亡事件（见上表）。按目前每人2300元的药费来计算，在一般新冠患者中预防一例新冠死亡至少需要143 x 2300 =32.9万元的药品费用，不是一个很低的数字。

但无论如何，Paxlovid都是目前市面上治疗新冠最好的特效药。该药物副作用小，作为化学药其成本也远远低于单克隆抗体；同时能够降低病毒载量，因此理论上还可能会降低病毒传播的风险；另外作为口服药物，相对注射剂可以非常方便地供患者快速使用。这就是为什么该药去年12月快速获得了美国食品药品监督管理局的紧急使用许可。

Paxlovid不能缓解中风险患者的症状

上述评估该药的第一个试验（即EPIC-HR试验）的研究对象是发生重症高风险的患者，治疗目的是预防重症的发生。然而，高风险患者占整个新冠患者总数的10%或更低。如果该药能帮助改善中风险患者的症状，它的使用范围将会大大扩大。因此，辉瑞公司进行了第二个临床试验，即EPIC-SR试验（见下图）。[2]

在这个试验里，研究对象是中危患者，治疗的主要目的是缓解症状，但是也同时观察了预防重症的效果，只是作为次要目的来研究的。因为打过疫苗的患者的症状严重程度远远低于没打过疫苗的患者，发生重症的机会更是没打疫苗的患者的十分之一。因此，为了提高研究取得预期结果的能力，研究者在试验中途决定不纳入打过疫苗的患者，而且也增加了样本量、延长了研究的时间，虽然这种中途改变研究方案的做法令人生疑。

然而，该研究的主要结果是阴性，即Paxlovid没有预期的缓解症状的作用，Paxlovid不同剂量组和安慰剂组症状的持续时间都是13.0天（P值分别为0.335和0.469，见下图）。但是，在预防重症方面，与第一个试验的结论基本一致，Paxlovid可以将重症（这里全部是住院，两组均没有发生死亡事件）发生率降低70.8%（0.70% vs. 2.35%）。但由于重症事件发生率比较低且样本量也比较小，预防重症的结果距达到统计学显著意义只差一步之遥（P=0.051，见下图）。

Paxlovid不能预防新冠感染

辉瑞公司还进行了Paxlovid预防新冠感染的试验（EPIC-PEP）。该试验纳入了2660个新冠患者的家庭密切接触者，用药的目的是在密接中预防新冠感染（注意：都是没有打过疫苗的密接）。如果该试验证明Paxlovid可预防感染，符合该药适应症的人群将进一步大大扩大。

然而，EPIC-PEP试验也没有取得预期的结果。与安慰剂组比较，服用Paxlovid五天可将感染率降低32%，服用Paxlovid十天可将感染率降低37%。但是两种治疗方案显示的效果都没有达到统计学显著意义，不能地说明Paxlovid具有预防感染的效果。

颇有戏剧性的是，对于Paxlovid预防试验的阴性结果，辉瑞公司做了颇为低调的处理，4月29日（星期五）仅仅在公司网站挂了有关新闻稿[3]，而且时间卡在下午4:30分。正好工作日最后一天下班前，也许尽可能减少了对公司股价的影响。[3]

在打了疫苗的Omicron感染者中

效果如何？

总之，目前的证据显示，Paxlovid的主要治疗用途只局限于预防高风险患者发生重症事件。在中风险患者里，Paxlovid不能缩短症状的持续时间，但仍可以降低重症风险，但由于中风险患者重症风险较低，因此成本效果较高，在很多地区可能是不可取的。另外，Paxlovid能否预防感染的发生，答案是否定的。

目前关于Paxlovid的研究证据来自没有接种疫苗的人群，患者也以Delta变异株感染为主。但是，目前流行的是Omicron变异株，而且大多数人已经打了疫苗，那么在打了疫苗的Omicron感染者中的效果如何，就是一个十分重要的问题，焦点问题是：在打过疫苗的Omicron感染的高危患者中Paxlovid预防重症的效果将会如何？

目前没有直接证据可以回答这个问题，除非未来在打过疫苗的Omicron感染的患者中进一步测试。但是，这并不意味着我们不能对这个问题的答案做一个合理的推测。因为在打过疫苗的高危患者中重症发生率约为没打过疫苗的十分之一（在打过疫苗的Omicron感染者中可能更低），即不用药时重症发生率应该为6.31%X10%=0.631%或更低，假设88%的相对有效率保持不变（相对有效性在不同患者和场景下一般会保持恒定），那么该药物在打过疫苗的Omicron感染的高危患者中预防重症的绝对效果（率差）就等于0.631%x 88%=0.555%，需治人数=180，预防一例住院的药品费用至少是180 x 2300=41.4万元。

当然，这只是一个粗略的推测。在不同地区，可以根据计划用药的人群重症发生率和该药的相对效果88%进行估算，看是否合算。一般来讲，重症风险越低，使用该药就越不合算。

简言之，再考虑到Paxlovid在治疗Omicron感染上可能存在不确定性，在打过疫苗的Omicron感染的高危患者中预防重症（且主要是住院）的绝对效果将是上述研究展示的十分之一或更低，因此每预防一例住院需要花费约41万元人民币，从经济效果上看已经变得很不合算。

结束语

Paxlovid只在高危新冠患者中有效，可以预防88%住院和死亡的发生，不能缓解中危患者的症状，也不能降低密接被感染的机会。

尽管在中危患者中仍可预防重症发生，但成本效果很不合算。但是，目前绝大部分病人都已经打了疫苗而且感染的是Omicron变异株，其中所谓高危患者发生重症（主要还是住院而不是的死亡）的风险可能只是研究中患者的十分之一或更低，预防一例重症需要治疗180人，需要药物费用约41万人民币。很显然，将其用于轻、中危险患者将更不合算。这样一来，如何准确地评估新冠患者发生重症的风险就是合理使用此药的关键一环。

总之， Paxlovid可用于高龄和/或患有严重基础疾病的高危患者，尤其是没有打过疫苗的患者，但切不可急情之下盲目扩大使用范围，尤其是不能用于预防感染。

参考文献

1) EPIC-HRInvestigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized AdultswithCovid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408.doi:10.1056/NEJMoa2118542.

2) https://s28.q4cdn.com/781576035/ files/doc_presentation/2021/12/17/ COVID-Analyst-and-Investor-Call-deck_FINAL.pdf

3) https://www.pfizer.com/news/press-release/ press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study

作者

周吉芳，中国药科大学药物流行病学副教授

唐金陵，香港中文大学流行病学荣休教授

跋：本文改编自周吉芳2022年5月4日于“药物流行病学学会学生分会”公众号发表的题为“盛名之下的辉瑞新冠特效药，背后是言过其实的疗效”的文章，并用了更适合专业读者的语言和分析方法。